Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, de la que Leonard se enamora desde el primer momento. La dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno da lugar a situaciones cómicas.
Ambos son brillantes en su trabajo, pero tanto ellos como sus amigos Howard Wolowitz, un pseudo-galán sacado de una película psicodélica de los sesenta, y Rajesh Koothrappali (de nacionalidad india) son representados como unos completos frikis, muy alejados de las inquietudes de la gente común.
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